Luis Ernesto Salazar debutó en Grandes Ligas con un promedio de .337 en 44 partidos. Esa actuación le valió el puesto de tercera base regular de los Padres de San Diego en el año de la huelga, 1981. Esa primera temporada como regular, la concluyó como octavo mejor hiteador (121) y a la cabeza de las bases alcanzadas de su conjunto (161).

Sus temporadas como estelar de la tercera almohadilla del conjunto de San Diego concluyeron cuando éstos adquirieron al veterano Graig Nettles, quien había conseguido una brillante carrera. Nettles y Salazar ayudaron a los Padres a llegar a la Serie Mundial de 1984, pero el de Lechería sería eviado a los Medias Blancas de Chicago la temporada siguiente.

Durante el final de esa campaña, Salazar sufrió una grave lesión que estuvo cerca de sacarlo del beisbol. Los Medias Blancas lo dejaron libre y para la temporada de 1986, estaría nuevamente con los Padres de San Dieo, en lo que sería el comienzo de su carrera como utility. Al año siguiente fue contratado por los Tigres de Detroit que lo utilizaron 68 ocasiones como jardinero, 37 en el campocorto, 31 en la antesala, 5 en la intermedia y 4 en la inicial. Luis Salazar además dejó un sólido promedio de .270 en 130 juegos.

Luis Salazar fue canjeado nuevamente y, por tercera vez en su carrera, fue a parar a San Diego. Los Padres lo enviaron a los Cachorros de Chicago en la última parte del campeonato para que los ayudara a obtener el banderín. En esa recta final, Salazar conectó para .325 en 26 juegos y los Cachorros fueron a los play off frente a los Gigantes, donde Luis ayudó con .368 de promedio, 2 carretas empujadas y 2 anotadas, pero no pudo evitar la eliminación de su equipo.

Con los Cachorros pasó las últimas tres campañas de su carrera, pero fue dejado libre después de cumplir una desastroza temporada ofensiva en 1992. Los contratos AAA no convencieron a Luis y decidió retirarse del beisbol mayor en 1993.